Schizofrenipatienter har av oklar anledning färre antal kopplingar mellan nervcellerna i hjärnan. Forskare vid Karolinska Institutet och Massachusetts General Hospital har nu lyckats skapa mänskliga cellmodeller som visar att det sker en överdriven nedbrytning av kopplingar i hjärnan hos dessa patienter och kunnat länka detta till en genetisk riskvariant för sjukdomen. De har också kunnat visa att antibiotikumet minocyklin hämmar nedbrytningen och att behandling i tonåren kan kopplas till minskad risk att utveckla schizofreni. Studien publiceras i tidskriften Nature Neuroscience.
I de sena tonåren sker en omfattande normal utgallring av antalet kopplingar mellan nervceller, så kallade synapser, genom att mikroglia (hjärnans immunceller) selektivt bryter ned mindre önskvärda kopplingar. Processen, som kallas synaptic pruning, är av stor vikt för utvecklandet av funktionella neurala nätverk. Många insjuknar i schizofreni just under de sena tonåren och man har länge misstänkt att det sker en överdriven utgallring av synapser hos schizofrenipatienter.
Forskarna bakom studien har skapat så kallade iPS-celler (inducerade pluripotenta stamceller) från schizofrenipatienter och omprogrammerat dem till nervceller. Genom en egenutvecklad metod har de sedan i provrör gjort en modell av mikroglia-synapsgallringen. Jämförelser med matchade kontrollpersoner visade en tydligt ökad utgallring av synapser hos schizofrenipatienterna.
– Vi genomförde också experiment där vi kombinerade nervceller från friska individer och sjuka mikroglia, samt vice versa, och kunde dra slutsatsen att den överdrivna utgallringen i sjukdomsmodellerna berodde både på en rubbad funktion av mikroglia och avvikelser i synapserna, säger Jessica Gracias, doktorand vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, och medförfattare till studien.
Ökad nedbrytning av synapser
Forskarna studerade också hur olika genvarianter av C4-genen (komplementfaktor 4) påverkar utgallringen. En variant av komplementfaktorn visade sig binda starkare till synapser och leda till ökad nedbrytning av synapser. Detta stämmer väl överens med tidigare genetiska fynd som visar att just denna C4-riskvariant ökar risken för schizofreni.
– Användandet av mänskliga celler från patienter gjorde det möjligt att direkt studera riskvarianterna eftersom möss saknar dessa specificerade varianter av C4-genen, säger Carl Sellgren Majkowitz, forskargruppsledare vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, och överläkare på Psykiatri Nordväst, Region Stockholm, som tillsammans med Roy Perlis på Massachusetts General Hospital i USA har lett forskningen.
Antibiotikum visade sig hämma synapsgallringen
Avslutningsvis “behandlades” också mikroglia i cellmodellerna med ett antibiotikum, minocyklin, som visade sig hämma synapsgallringen. Genom att sedan använda sig av elektroniska datajournaler från mer än 20 000 individer som antingen fått minocyklin eller ett annat antibiotikum under tonåren, för behandling av akne, kunde de påvisa en tydligt skyddande effekt av minocyklinbehandling mot insjuknande i schizofreni.
Forskarna hoppas att fynden ska leda till mer effektiva behandlingar mot schizofreni, som då också kan sättas in tidigt i förloppet vid exempelvis en hög genetisk risk.
Forskningen bedrevs på Massachusetts General Hospital och Karolinska Institutet. National Institute of Mental Health, Marianne och Markus Wallenbergs Stiftelse, samt Vetenskapsrådet bidrog till att finansiera forskningen.
Publikation
”Increased synapse elimination by microglia in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning”
Carl M. Sellgren, Jessica Gracias, Bradley Watmuff, Jonathan D. Biag, Jessica M. Thanos, Paul B. Whittredge, Ting Fu, Kathleen Worringer, Hannah E. Brown, Jennifer Wang, Ajamete Kaykas, Rakesh Karmacharya, Carleton P. Goold, Steven D. Sheridan och Roy H. Perlis.
Nature Neuroscience, online 4 februari 2019, doi: 10.1038/s41593-018-0334-7
↧