Genom att programmera om hudceller till nervceller bygger forskare vid Karolinska Institutet cellmodeller av den mänskliga hjärnan. I en ny studie i Molecular Psychiatry beskriver forskarna hur celler från patienter med den svåra utvecklingssjukdomen lissencefali skiljer sig från friska celler. Metoden kan ge ny, viktig kunskap om svårstuderade medfödda sjukdomar.
Lissencefali är en ovanlig medfödd utvecklingssjukdom som bland annat kan orsakas av en mutation i genen DCX. Drabbade individer föds med svår utvecklingsstörning och en hjärna som är slät i stället för veckad.
Använder Nobelprisbelönad teknik
Upptäckten att det går att omprogrammera specialiserade celler, till exempel hudceller, så att de går bakåt i sin utveckling och omvandlas till stamceller belönades med Nobelpris 2012. De resulterande så kallade iPS-cellerna (inducerade pluripotenta stamceller) kan sedan omvandlas till andra specialiserade celltyper.
Anna Falk, docent vid institutionen för neurovetenskap på Karolinska Institutet, använder sig av denna teknik för att bygga cellmodeller av den mänskliga hjärnan. I den aktuella studien har hennes forskargrupp tagit hudceller från två patienter med lissencefali och omvandlat dem till iPS-celler. Stamcellerna har sedan odlats under särskilda betingelser så att de mognat ut till neurala stamceller och nervceller som är kopior av nervcellerna i patientens hjärna.
I cellodlingsskålarna kunde forskarna studera hur patienternas celler beter sig och utvecklas från stamcell till nervcell i jämförelse med celler från friska personer. Studien visar att de sjuka nervcellerna mognar betydligt långsammare och sänder ut kortare utskott än friska celler samt att de är sämre på att förflytta sig.
– Man vet sedan tidigare att DCX påverkar nervcellernas förmåga att migrera, men vi kan visa att DCX har en större och bredare roll under hjärnans utveckling än så. Vår hypotes är att det är just de skadade nervcellernas motstånd mot att mogna som orsakar sjukdom, säger Anna Falk.
Saknas relevanta djurmodeller
Eftersom relevanta djurmodeller för lissencefali saknas har omprogrammeringstekniken varit en förutsättning för att kunna studera den bakomliggande orsaken till sjukdomen. På Anna Falks labb används metoden för att studera även andra medfödda sjukdomar som påverkar hjärnan, såsom autism och Downs syndrom. I framtida projekt vill forskarna undersöka hur sjuka celler kan modifieras så att de börjar bete sig som friska celler.
– Gemensamt för flera utvecklingssjukdomar verkar vara att hjärnans celler inte mognar i samma takt som hos friska personer. Att försöka påverka cellerna till att bete sig som friska celler är ett första steg mot någon typ av behandling för dessa sjukdomar, säger Anna Falk.
Studien har genomförts i samarbete med Karolinska universitetssjukhuset, Uppsala universitet, SciLifeLab och amerikanska Salk Institute for Biological Studies. Forskningen finansierades av bland andra Stiftelsen för strategisk forskning, Åke Wibergs Stiftelse, Tore Nilsons Stiftelse, Jeanssons Stiftelser, Thurings Stiftelse, KID-medel, SFO-medel och Vetenskapsrådet.
Publikation
”An in vitro model of lissencephaly: expanding the role of DCX during neurogenesis”
M Shahsavani, R Pronk, R Falk, M Lam, M Moslem, S Linker, J Salma, K Day, J Schuster, B-M Anderlid, N Dahl, FH Gage, A Falk
Molecular Psychiatry, online 19 september 2017. doi: 10.1038/MP.2017.175
↧